ICoT “FA e CAD: gestione ottimale della terapia antitrombotica”

ICoT “FA e CAD: gestione ottimale della terapia antitrombotica”
0 12 Agosto 2019

A cura di Anna Rago

Cari colleghi,

con piacere cogliamo l’occasione per condividere con voi gli ultimi aggiornamenti relativi allo stato dell’arte circa l’ ottimale gestione della terapia antitrombotica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e cardiopatia ischemica (CAD).

Approssimativamente, circa il 5-8% dei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (PCI) è affetto da FANV. Allo stesso tempo, la CAD è presente in circa il 20% dei pazienti con FANV. In tali pazienti l’anticoagulazione standard con antagonisti della vitamina K (VKA) associata alla duplice terapia antiaggregante (DAPT) con inibitori di P2Y12 e aspirina, riduce il rischio di trombosi e di ictus, ma aumenta il rischio di sanguinamenti; tale evenienza presenta un’incidenza del 2.2% entro il primo mese per poi passare al 4.1% durante il primo anno di trattamento. Pertanto, un regime antitrombotico orale con un profilo di rischio-beneficio accettabile risulta fondamentale nel trattamento di pazienti affetti da FANV e sindrome coronarica acuta (SCA) concomitante o PCI. I regimi comprendenti gli anticoagulanti orali diretti non antagonisti della vitamina K (DOAc) sembrano offrire numerosi vantaggi rispetto a VKA, in particolare risultano associati a un minor rischio di sanguinamento.

In questo contesto, il trial PIONEER AF PCI (1) è stato il primo studio prospettico randomizzato che si è confrontato con il “sacro dogma” della triplice terapia antitrombotica. Presentato nel 2016 a New Orleans in occasione del congresso dell’American Heart Association (AHA) e pubblicato sul New England Journal of Medicine,ha valutato sicurezza ed efficacia di due approcci di terapia con Rivaroxaban (15 mg die e 2.5 mg due volte die) insieme al singolo o al doppio antiaggregante piastrinico (Figura 1) in una popolazione di 2124 pazienti con FANV sottoposti a PCI e impianto di stent coronarico arruolati entro 72 ore dal termine della procedura.

Figura 1. PIONEER AF-PCI: trial design. https://sjhg.org/wp-content/uploads/2017/04/Prevention-of-Bleeding-in-Patients-with-Atrial-Fibrillation-Undergoing-PCI.pdf

Entrambe le strategie con Rivaroxaban, mantenendo un simile profilo di efficacia, sono risultate più sicure in questo setting di pazienti rispetto alla triplice terapia antitrombotica con VKA e DAPT, con una riduzione significativa della mortalità per tutte le cause e delle ospedalizzazioni sia per sanguinamenti che per eventi cardiovascolari (morte cardiovascolare, IM, ictus e trombosi dello stent).

Il successivo trial RE-DUAL PCI (2), presentato nel 2017 al Congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC) di Barcellona e contestualmente pubblicato anch’esso sul New England Journal of Medicine, ha arruolato 2725 pazienti con FANV sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent entro le 72 ore (e non oltre le 120 ore) dalla procedura, randomizzati a ricevere duplice terapia antitrombotica con dabigatran 110 o 150 mg bis in die (BID) e singolo antiaggregante piastrinico (generalmente clopidogrel, con il 12% di pazienti in ticagrelor) o a triplice terapia antitrombotica convenzionale con warfarin, aspirina e clopidogrel (Figura 2).

Figura 2. RE-DUAL PCI: trial design. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708454

La duplice terapia antitrombotica, ad entrambi i dosaggi di dabigatran, ha mostrato una ridotta incidenza dell’endpoint primario di sicurezza (sanguinamenti maggiori o non-maggiori clinicamente rilevanti) che ha soddisfatto i criteri pre-specificati di non inferiorità rispetto alla triplice terapia con warfarin, con una riduzione del rischio relativo del 48% con dabigatran 110 mg e del 28% con dabigatran 150 mg. Non si sono osservate differenze significative nei tre gruppi relativamente all’endpoint secondario di efficacia composito di eventi tromboembolici e ischemici, quali infarto miocardico, ictus ed embolia sistemica, morte o rivascolarizzazione miocardica non pianificata.

Tale studio ha quindi confermato che nei pazienti con FANV che sono sottoposti a PCI ed impianto di stent una duplice terapia antitrombotica con dabigatran si associa a un’aumentata sicurezza rispetto alla triplice terapia antitrombotica con Warfarin in termini di eventi emorragici, mantenendo un simile profilo di efficacia.

Risulta evidente dai risultati provenienti dai suddetti trials l’assenza di un vero confronto diretto tra triplice terapia antitrombotica con VKA e triplice terapia antitrombotica con DOAc. Una risposta in tal senso deriva dai risultati dello studio AUGUSTUS (Figura 3), che rappresenta l’ultima novità scientifica in questo setting di pazienti. Presentato nel 2019 al congresso dell’American College of Cardiology (ACC) e pubblicato nel marzo 2019 su New England Journal of Medicine (3), questo trial randomizzato multicentrico ha validato l’utilizzo di apixaban in 4614 pazienti con storia di FANV sottoposti a PCI elettiva (nel 39% dei casi) o affetti da SCA (61% dei pazienti, comprensivi di casi trattati conservativamente). Un antagonista del recettore piastrinico P2Y12 era raccomandato in tutti i pazienti, scelto a discrezione dell’operatore (clopidogrel nel 92,6% dei pazienti, prasugrel nell’1,1% e ticagrelor nel6,2%). Il disegno dello studio prevedeva un confronto fattoriale 2×2, testando in modo indipendente una strategia di anticoagulazione con randomizzazione 1:1 a DOAc (apixaban 5 mg bid, con riduzione a 2,5 mg bid se indicato) o a VKA ed una seconda randomizzazione 1:1 ad aspirina o placebo per  6 mesi di studio, seguiti da una terapia anticoagulante e/o antiaggregante secondo lo standard di cura locale.

Figura 3. AUGUSTUS: trial design. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817083

Tale peculiare analisi differenzia profondamente lo studio AUGUSTUS dai precedenti trials in materia (PIONEER AF-PCI e RE-DUAL PCI) che hanno testato combinazioni di strategie antitrombotiche differenti. Per quanto riguarda l’endpoint primario composito di sicurezza, è stata riscontrata una riduzione del 31% dei sanguinamenti maggiori o clinicamente rilevanti nel gruppo DOAc, mantenendo un non inferiore profilo di efficacia, beneficio confermato alla valutazione dei singoli componenti. È stato inoltre dimostrato come l’aggiunta di aspirina aumenti tale rischio di sanguinamento sino all’89% nel confronto con il placebo. In conclusione, i risultati dello studio comprovano l’elevato profilo di sicurezza ed efficacia di una strategia terapeutica con DOAc in associazione a clopidogrel rispetto a VKA nei pazienti con FANV ricoverati per SCA o PCI elettiva. Non si può tuttavia generalizzare che la sospensione di aspirina in questo setting sia preferibile in tutti i pazienti (triple vs dual therapy) in quanto, per protocollo di studio, non è stata testata la sospensione precoce di tale terapia (i pazienti erano arruolati dopo almeno una settimana dall’evento indice, periodo nel quale ricevevano il trattamento con aspirina) ed inoltre è stata osservata un’incidenza numericamente superiore, anche se non statisticamente significativa per il basso numero di eventi, del rischio di trombosi di stent nel gruppo placebo.

Restiamo in attesa dei risultati dello studio ongoing Entrust (4),studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli, in aperto con endpoint cieco, che si pone l’obiettivo di valutare efficacia e sicurezza di edoxaban in mono-somministrazione giornaliera rispetto al trattamento con VKA in pazienti affetti da FA sottoposti a PCI con impianto di stent (Figura 4).

Figura 4. ENTRUST AF-PCI: trial design. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034722

La terapia antitrombotica nei pazienti con FANV e SCA, o procedura elettiva di PCI, resta ad oggi un problema complesso e dibattuto, regolato da indicazioni provenienti da evidenze ancora limitate. Occorre sottolineare che nessuno dei suddetti trials ha la potenza statistica sufficiente  per testare il dato di efficacia relativo all’ incidenza di eventi ischemici da cui deriva una ulteriore grande incertezza. Condividiamo con voi l’esigenza, ai fini di una gestione ottimale di questo setting di pazienti, della ricerca di un fine equilibrio tra rischio di ictus/embolia sistemica, sanguinamento, trombosi intra-stent e recidiva ischemica.

 

Bibliografia:

  1. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI.  New England Journal of Medicine 2016.
  2. Cannon CP et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017 Oct 19;377(16):1513-1524.
  3. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al; AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019 Apr 18;380(16):1509-1524.
  4. Vranckx P, Lewalter T, Valgimigli M, et al. Evaluation of the safety and efficacy of an edoxaban-based antithrombotic regimen in patients with atrial fibrillation following successful percutaneous coronary intervention (PCI) with stent placement: Rationale and design of the ENTRUST-AF PCI trial.Am Heart J. 2018 Feb;196:105-112.
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